De comeback van digoxine

Digitalis werd jarenlang gezien als ouderwetse cardiologie; te toxisch, te riskant, te weinig bewijs. Maar nieuwe data zetten het middel opnieuw in de schijnwerpers. Heeft digoxine (en misschien zelfs digitoxine) weer een plek bij hartfalen (HF)?

Digoxine, het extract van de bladeren van de vingerhoedskruidplant Digitalis Purpurea, is het oudste hartmedicijn waarvan de effectiviteit bij HF reeds werd beschreven in de 18^e eeuw. Het middel, een hartglycoside, versterkt de hartcontractie (positief inotroop) en verhoogt de vagale tonus (negatief chronotroop en dromotroop) waarmee het de hoge ventrikelfrequenties bij atriumfibrilleren (AF) kan onderdrukken. Het toenemende slagvolume en de dalende hartfrequentie zorgen bij HF voor een daling in de centraal veneuze druk waardoor het vergrote hart weer kleiner kan worden. Het theoretisch mechanisme was zo overtuigend dat het decennialang standaard werd gebruikt, generaties patiënten met HF of AF werden “gedigitaliseerd” en de behandeling werd levenslang voortgezet. Dit was lang voordat er grootschalig gerandomiseerd onderzoek werd verricht op harde uitkomsten als mortaliteit. Later lieten kleine studies wel verbetering in inspanningsvermogen en kwaliteit van leven zien, en staken van het medicijn leidde tot snelle klinische verslechtering en opnames vanwege HF.¹

Maar vanaf de jaren 2000 raakte digitalis in diskrediet. Grootschalige trials zoals DIG (Digitalis Investigation Group) toonden bij patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) in sinusritme geen mortaliteitswinst, en post-hoc analyses lieten zien dat hogere bloedspiegels juist gepaard gingen met meer sterfte.² Bovendien kwamen nieuwe middelen op: ACE-remmers, bètablokkers, MR-antagonisten, later ARNI (Entresto, Sacubitril/valsartan) en SGLT2-remmers (dapagliflozine en empagliflozine). Digoxine leek overbodig, in ieder geval bij de behandeling van HF, een relikwie uit het pre-richtlijntijdperk. Ten behoeve van ratecontrole bij AF, zeker bij onvoldoende effect of intolerantie van bètablokker bleef er een indicatie bestaan. Een pragmatische aanpak was dat het in de acute fase in een ziekenhuismilieu werd gebruikt, en bij ontslag werd gestaakt. Voor langdurige behandeling bij permanent AF werd vanwege de veiligheid de voorkeur gegeven aan bètablokkers.

De problemen waren reëel. Het therapeutische venster van digoxine is smal: de grens tussen een effectieve en toxische dosering is dun. Nierfunctiestoornissen, interacties (met name met amiodaron, verapamil en macroliden), elektrolytstoornissen (hypokaliaemie) en foutieve dosering leidden geregeld tot intoxicaties (vooral bij ouderen en vrouwen), met bradycardie, (ventriculaire) aritmie, visusstoornissen, misselijkheid, malaise, verwardheid en neurologische afwijkingen als bekende symptomen.

Toch is de discussie aan het kantelen. Toen men nogmaals naar de DIG studie resultaten keek, bleek er weliswaar geen significant verschil op mortaliteit, maar wel op HF opnames, en het gecombineerde eindpunt HF opnames en cardiovasculaire sterfte (zoals tegenwoordig gebruikelijk in HF studies), ten faveure van digoxine. Moderne, zorgvuldig uitgevoerde analyses tonen dat met name lage doseringen digoxine (serumspiegel 0,5-0,9ng/mL) klinisch voordeel geven: minder ziekenhuisopnames en betere symptoomcontrole, zonder oversterfte. Niet zozeer het inotrope effect, wat vroeger gedacht werd, maar de neurohumorale effecten (lagere hartfrequentie, verbeterde baroreflex gevoeligheid en lagere plasmaconcentraties van renine en noradrenaline), lijken belangrijk in de behandeling van HF. Vooral bij patiënten met HF én AF, bij wie een bètablokker onvoldoende verdraagbaar is of de bloeddruk te laag, blijkt digoxine waardevol. In de RATE-AF studie presteerde digoxine qua kwaliteit van leven en symptoomlast vergelijkbaar tot na 1 jaar mogelijk iets beter (lagere mEHRA en NYHA scores) dan bisoprolol met minder gerapporteerde bijwerkingen.³

En dan is er nog digitoxine, het “vergeten broertje” van digoxine, dat onlangs opnieuw aandacht kreeg dankzij de DIGIT-HF-studie.⁴ In deze grote gerandomiseerde Duitse trial verminderde digitoxine (getitreerd op geleide van bloedspiegel) significant het samengestelde eindpunt van sterfte en ziekenhuisopname vanwege HF bij patiënten met symptomatisch HFrEF (LVEF <40%), bovenop moderne medicatie. Het is de eerste keer dat een hartglycoside voordeel laat zien bij de behandeling van HF in het tijdperk van guideline directed medical therapy (GDMT). Als we kijken naar de patiëntpopulatie, dan was 20% van de patiënten vrouw, 67% had NYHA klasse III en AF was aanwezig in 27% van de patiënten. Het effect van digitoxine was consistent over de verschillende subgroepen, maar de patiënten met een hartslag ≥75bpm of systolische bloeddruk ≤120mmHg leken vooral baat te hebben van digitoxine. Een kanttekening is dat het aantal geïncludeerde patiënten minder was dan oorspronkelijk beoogd, en vergeleken met de DIG trial minder dan 1/5 van dat aantal betrof. Verder was het gebruik van SGLT2-remmers laag (19%), maar het effect van digitoxine was consistent in deze groep en in de groep behandeld met “the golden four” HF medicijnen.

Het verschil tussen digoxine en digitoxine is subtiel maar klinisch relevant. Digoxine wordt hoofdzakelijk renaal geklaard en heeft een halfwaardetijd van 1-2 dagen. Digitoxine daarentegen is lipofiel, wordt grotendeels via de lever geklaard en blijft veel langer in het lichaam (halfwaardetijd 5-7 dagen). Dat maakt het beter inzetbaar bij patiënten met nierinsufficiëntie, maar vraagt ook zorgvuldige dosering vanwege cumulatie bij leverfunctiestoornissen of interacties. Digitoxine is op dit moment niet verkrijgbaar in Nederland, maar wel in enkele andere Europese landen, waaronder Duitsland.

In Nederland is er ook een grote gerandomiseerde studie (DECISION trial) gaande waarbij digoxine onderzocht wordt bij patiënten met chronisch HF en LVEF <50% met als primaire eindpunt gecombineerd HF hospitalisatie en cardiovasculaire sterfte.⁵ De patiëntenpopulatie verschilt van die van de DIGIT-HF studie, en het is afwachten of de resultaten vergelijkbaar zullen zijn in deze groep patiënten met minder ernstig HF. Vooralsnog kan, volgens de meest recente ESC hartfalen richtlijn uit 2021, digoxine overwogen worden bij symptomatisch HFrEF ter reductie van het risico op opnames (klasse IIb indicatie, oftewel “kan worden overwogen”).

Voor de praktijk betekent dit geen terugkeer naar “digitalis voor iedereen”, maar wel een herwaardering bij zorgvuldig geselecteerde patiënten: patiënten met vergevorderd HF, HF gecombineerd met AF, lage bloeddruk, of intolerantie voor bètablokkers. In zulke situaties kan een lage dosis digoxine of, waar beschikbaar, digitoxine een verschil maken in comfort en ziekenhuisopnames. In het perspectief van toenemende zorgkosten, is het niet onbelangrijk aandacht te hebben voor kosteneffectiviteit, wat dat betreft is digoxine goedkoop en kost het maar een fractie van de nieuwere middelen (€3.60 per maand voor 0.125mg). De les uit het verleden blijft echter geldig; gebruik het met respect. Monitor de nierfunctie, let op interacties, en streef lage spiegels na. Overweeg overleg met de cardioloog bij twijfel over indicatie of dosering.