Familiaire hypercholesterolemie

Ontdekking

In 1873 werd de ziekte familiaire hypercholesterolemie (FH) voor het eerst herkend als een huidziekte met xanthomen en xanthelasmata. Pas veel later, in 1938, werd ontdekt dat FH geassocieerd is met premature atherosclerose. Uiteindelijk wonnen Brown en Goldstein in 1985 de Nobelprijs voor de ontdekking van een mutatie in de low density lipoprotein (LDL)-receptor bij FH patiënten (1).

Oorzaak

Patiënten met FH hebben een mutatie in de LDL-receptor waardoor het LDL-cholesterol verminderd opgenomen kan worden in de lever. Bij familiair defectief apo-lipoproteïn B (FDB) is er een mutatie op het ApoB-proteïne. Hierdoor kan het LDL-cholesterol ook niet goed gebonden worden aan de LDL-receptor. Dus bij FH is er een probleem in de LDL-receptor op de lever waarbij in de heterozygote vorm de helft van de receptoren, afhankelijk van het soort van mutatie, helemaal niet of verminderd werkt. Bij FDB wordt het LDL-cholesterol niet goed door de receptoren opgenomen door een mutatie in het ApoB-eiwit. Aangezien FDB hetzelfde ziektebeeld geeft als FH wordt er nu alleen over FH gesproken maar geldt dit voor beide groepen. Er is nog een laatste groep die hier ook onder valt en dat is een mutatie in het PCSK9 gen waarbij de LDL-receptor versneld wordt afgebroken. Door deze mutaties bij FH, FDB en in PCSK9 stijgt het LDL-cholesterol tot (extreem) hoge waarden.

Verschillende mutaties

FH is een van de meest voorkomende erfelijke ziekten, ongeveer 1 op de 250 mensen in Nederland heeft FH. Het is een autosomaal dominant overervende aandoening. Dit betekent dat het hebben van één pathogeen allel al aanleiding geeft tot de ziekte FH. Er zijn heel veel verschillende mutaties gevonden (meer dan 1600 wereldwijd) en nog steeds worden er nieuwe mutaties ontdekt. Er zijn gebieden met een nog hogere incidentie zoals in Zuid-Afrika (1 op 100). Daar komt een bepaalde mutatie (V408M mutatie) in 15% van alle FH patiënten voor en dit is ook een bekende mutatie in Nederland (1,6% van alle FH patiënten). Met haplotype analyse heeft men ontdekt dat deze mutatie zeer waarschijnlijk in de 17e eeuw in Zuid-Afrika geïntroduceerd werd door de Nederlandse kolonisten (1).

Gevolg van familiaire hypercholesterolemie

Patiënten met FH hebben over het algemeen erg hoge LDL-cholesterol waarden. Dit heeft tot gevolg dat er opvallende premature atherosclerose is; ongeveer 45% van de mannen en 20% van de vrouwen met FH hebben significant coronairlijden op de leeftijd van 50 jaar (2). Het lastige is dat er wel er een groot verschil in geno- en fenotype kan zijn waarbij zowel LDL waarden erg kunnen variëren bij dezelfde mutatie als ook het optreden van hart- en vaatziekten. Toch blijkt een patiënt met FH met een even hoog LDL-cholesterol als een niet FH patiënt een twee tot drieënhalf hoger risico te hebben op hart- en vaatziekten (3). Bij de FH patiënt is door de LDL mutatie al vanaf de geboorte het cholesterol verhoogd, terwijl de niet FH patiënt dit pas op latere leeftijd ontwikkelt.

Diagnose en opsporen familieleden

De klinische diagnose voor FH is gebaseerd op een combinatie van aantal factoren waaronder de hoogte van het LDL cholesterol, de aanwezigheid van een arcus lipoïdes, peesxanthomen of xanthelasmata en de familie anamnese voor hart en vaatziekten. In Nederland is er een FH-scorelijst (Dutch Lipid Network criteria, zie hieronder). Afhankelijk van deze score kan DNA onderzoek ingezet worden. Als er dan een mutatie gevonden wordt zal er genetisch onderzoek plaatsvinden in de familie om eerstegraads familieleden op te sporen. Via de website LEEFH (https://leefh.nl/) kan dit scoringssysteem geraadpleegd worden (https://www.lipidtools.com/leefh/nl/dlcn/). Tot eind 2013 was er een bevolkingsonderzoek voor FH (StOEH). In 20 jaar tijd zijn bijna 30.000 patiënten met FH opgespoord. Sinds 2014 coördineert LEEFH de opsporing van families met FH.

Behandelen volwassenen en kinderen

Wegens de premature atherosclerose is het van belang om iedereen met FH op te sporen om zo vroeg mogelijk te kunnen beginnen met behandelen. Patiënten met een erfelijke dyslipidemie vallen buiten de SCORE2 tabel (om te bepalen of ze behandeld moeten worden) want ze moeten sowieso behandeld worden wegens hun hoge risico. Bij heterozygote FH is er meestal een LDL variërend tussen 5 en 8 mmol/L. Behalve lifestyle advies zal er gestart moeten worden met lipidenverlagende medicatie waaronder statines in hoge dosis als eerste stap. De streefwaarde voor primaire preventie is onder de 2,5 mmol/L of tenminste 50% LDL reductie. FH patiënten met hart- en vaatziekten hebben een streef LDL onder de 1,8 mmol/L. Vaak kan dit niet alleen bereikt worden met statine in hoge dosis en zal ezetimibe en / of een PCSK9 remmer toegevoegd moeten worden (4).
Kinderen met FH hebben al een toegenomen atherosclerose proces ten opzichte van hun niet aangedane broers en zussen! Eind jaren negentig werden kinderen met FH voor het eerst op de wereld in Nederland behandeld met een statine (pravastatine) vergeleken met placebo waarbij uiteraard de groei en puberteit ontwikkeling goed vervolgd werd (5). Naast het effect op LDL-cholesterol verlaging werd ook naar de IMT in de carotiden gekeken. Deze IMT meting bleek reeds dikker te zijn bij kinderen met FH vergeleken met hun niet aangedane broers en zussen. Na twee jaar bleek de vaatwand in de behandelde FH groep iets afgenomen te zijn. Na 20 jaar werd deze FH groep van destijds kinderen met statine gebruik op jonge leeftijd vergeleken met hun FH ouders. Het optreden van hart- en vaatziekten was drastisch verlaagd ten opzichte van hun FH ouders op diezelfde leeftijd (6).
Het is daarom ook van belang om zo vroeg mogelijk deze kinderen met FH op te sporen om al vroeg te beginnen met uitleg over een gezond dieet en gezonde lifestyle (nooit gaan roken, voldoende bewegen). Het advies is om op de leeftijd van 6 jaar reeds DNA onderzoek te verrichten indien een ouder bekend is met FH met een mutatie. Er is bewust gekozen voor deze jonge leeftijd omdat oudere kinderen (pubers) niet erg openstaan voor advies over een gezonde lifestyle . Behandeling met cholesterol verlagende medicatie kan gestart worden vanaf de leeftijd van 8 jaar.

Samenvatting:

1. FH is een van de meest voorkomende erfelijke ziekten in Nederland (1:250). FH geeft hoge LDL waarden waardoor veel premature atherosclerose
2. Om tot een eventuele FH diagnose te komen volg het puntensysteem (www.leefh.nl)
3. Bij verdenking op FH verwijzen naar vasculaire geneeskunde om DNA onderzoek te doen en overige familieleden op te sporen waaronder kinderen
4. Gebruik niet de SCORE2 om te bepalen of je wel of niet moet behandelen, FH altijd behandelen!
5. Zo vroeg mogelijk (kinderen van 6 jaar) starten met leefstijladvies (niet gaan roken en dieet) en vanaf leeftijd 8 jaar starten met lipidenverlagende medicatie
6. Overige verdenking dyslipidemieën zoals extreem hoog triglyceride gehalte of heel erg laag HDL-cholesterol ook verwijzen naar vasculaire geneeskunde poliklinieken voor verder behandeling/screening van een andere mogelijk erfelijke dyslipidemie.